Klinische onderzoeken


Pradaxa (dabigatran etexilaat) is geregistreerd voor meerdere indicaties. Per indicatie is er onderzoek gedaan. U kunt hieronder de klinische onderzoeken per indicatie bekijken.

De resultaten van Praxbind: Klinisch bewijs1,2
De veiligheid en effeciviteit van Praxbind zijn onderzocht in:1
  • Fase I studies met gezonde vrijwilligers. Deze gezonde vrijwilligers hadden overeenkomsten met een doorsnee van de bevolking met betrekking tot leeftijd, lichaamsgewicht, ras, geslacht en nierfunctiestoornissen.
  • RE-VERSE AD™, een fase III onderzoek bij patiënten behandeld met Pradaxa® (dabigatran etexilaat) die een levensbedreigende of ongecontroleerde bloeding hebben, of die een spoedoperaties of dringende ingrepen moesten ondergaan.
Vermindering van stlingstijd gemeten met dTT in gezonde vrijwilligers

Figuur: Vermindering van de stollingstijd gemeten met dTT in gezonde vrijwilligers
(toediening van idarucizumab of placebo op tijdstip 0)

RE-VERSE AD™: Interim Analyse,2
  • Onmiddellijke neutralisatie van antistollingseffect na toediening.
  • 9 van de 10 patiënten bereikten volledige neutralisatie van het antistollingseffect: Herstel van hemostase werd in 91% van de evalueerbare patiënten die ernstige bloedingen hadden bereikt. In patiënten die gedurende de studie een spoedeisende procedure moesten ondergaan werd bij 92% een normale hemostase waargenomen.
  • Op basis van klinisch onderzoek zijn er tot op heden geen veiligheidsproblemen geïdentificeerd.
Studies in gezonde vrijwilligers

Resultaten1

  • Direct na de toediening van 5 g Praxbind werd er geen antistollingseffect waargenomen met dTT, ECT, aPTT, TT en ACT.
  • Een volledige en aanhoudende neutralisatie van dabigatran werd onmiddellijk waargenomen na toediening van idarucizumab gedurende tenminste 24 uur.
  • Vergelijkbare resultaten werden ook gezien bij oudere patiënten en mensen met een milde en matige nierinsufficiëntie.

1SPC Praxbind
2 Pollack CV Jr et al. N Engl J Med 2015;373(6):511–520.

Terug naar Boven

Klinische onderzoeken indicatie non-valvulair AF*

Pradaxa 150mg is superieur en Pradaxa 110mg gelijkwaardig aan warfarine in de preventie van cerebrovasculair accident (CVA) en systemische embolie bij volwassen patiënten met nonvalvulair atriumfibrilleren (NVAF) met één of meer risicofactoren, zoals CVA of TIA (transient ischaemic attack) in de anamnese, leeftijd 75 jaar en ouder, hartfalen (New York Heart Association (NYHA) klasse ≥ 2), diabetes mellitus, hypertensie.1,2,3

Het fase III-onderzoek RE-LY® (‘Randomized Evaluation of Long-term anticoagulant therapY’) heeft aangetoond dat Pradaxa 150mg over een superieur en Pradaxa 110mg over een gelijkwaardig effectiviteit t.o.v. warfarine beschikt bij patiënten met atriumfibrilleren. Dit onderzoek, dat werd uitgevoerd in meer dan 951 onderzoekscentra verspreid over 44 landen en waaraan 18.113 proefpersonen deelnamen, is een van de grootste onderzoeken naar de preventie van CVA en systemisch embolie bij patiënten met atriumfibrilleren tot nu toe.

Het onderzoek werd gedaan om te beoordelen of een dosis dabigatran etexilaat van 110mg of 150mg (beide 2x daags) non-inferieur zou zijn aan goed ingestelde warfarine (dosis tot een INR) van 2,0-3,0. Uit de resultaten bleek het volgende:

  • De hoogste dosis dabigatran etexilaat, 150mg 2x daags, reduceerde het risico op CVA en systemisch embolie (de primaire uitkomstmaat) significant met 35% ten opzichte van goed ingestelde warfarine;
  • Ischemisch CVA werden met 24% gereduceerd door 150mg dabigatran etexilaat 2x daags ten opzichte van goed ingestelde warfarine.
  • Ook de kans op een intracraniële bloeding werd significant gereduceerd met 59% bij 150mg dabigatran etexilaat 2x daags ten opzichte van goed ingestelde warfarine;
  • Bij gebruik van de lagere dosis, van 110mg 2x daags, had dabigatran etexilaat wat betreft de preventie van CVA en systemisch embolie een effect dat vergelijkbaar was met dat van warfarine; de kans op ernstige bloedingen was bij deze dosering echter significant verlaagd, met 20%;
  • De incidentie van het totaal aantal bloedingen en levensbedreigende bloedingen was bij gebruik van 150mg dabigatran etexilaat 2x daags lager dan bij gebruik van warfarine, met uitzondering van gastro-intestinale bloedingen;
  • Dabigatran etexilaat werd over het algemeen goed verdragen; de enige bijwerking die significant vaker voorkwam dan bij warfarine bestond uit dyspepsie; bij beide doseringen dabigatran etexilaat deden zich geen tekenen van levertoxiciteit voor.

Samenvattend kan gesteld worden dat het RE-LY®-onderzoek heeft aangetoond dat dabigatran etexilaat een effectief middel is voor de preventie van cerebrovasculair accident (CVA) en systemische embolie bij volwassen patiënten met nonvalvulair atriumfibrilleren (NVAF) met één of meer risicofactoren, zoals CVA of TIA (transient ischaemic attack) in de anamnese, leeftijd 75 jaar en ouder, hartfalen (New York Heart Association (NYHA) klasse ≥ 2), diabetes mellitus, hypertensie.

Subanalyses RE-LY

Risk of bleeding with 2 doses of Dabigatran compared with Warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulent therapy (RE-LY) trial. Deze subanalyse beschrijft het effect van met name leeftijd op verschillende categorieën bloedingen voor dabigatran in vergelijking tot warfarine.

Conclusie: Over alle leeftijden is dabigatran 150 mg 2dd effectiever en dabigatran 110 mg 2dd even effectief als warfarine. Beide doseringen van dabigatran veroorzaken bij atriumfibrilleren minder intracraniële bloedingen (onafhankelijk van de leeftijd) en minder levensbedreigende bloedingen. Voor wat betreft ernstige bloedingen heeft leeftijd wel invloed. Bij patiënten jonger dan 75 jaar zijn beide doseringen veiliger dan warfarine. Bij toenemende leeftijd ondervinden patiënten echter minder toegevoegde waarde van dabigatran ten opzichte van warfarine als het gaat om ernstige bloedingen. Voor patiënten van 80 jaar en ouder lijkt de 150 mg 2dd dosering zelfs minder veilig. Daarom dient bij deze patiëntencategorie de lage dosering van 110 mg 2dd voorgeschreven te worden.

Bekijk hier de publicatie

Dabigatran compared with Warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke; a sub group analysis of the RE-LY trial.

Deze subanalyse beoordeelt of de resultaten in de groep met patiënten die eerder een CVA of TIA hebben doorgemaakt consistent zijn met de algemene RE-LY-uitkomsten.

Conclusie: De RE-LY-resultaten voor patiënten met een eerder CVA of TIA zijn consistent met de resultaten voor de gehele RE-LY populatie. Dabigatran is ten minste even effectief als warfarine met significant minder hemorragische CVA's. Beide doseringen van dabigatran geven significant minder intercraniële bloedingen dan warfarine.

Bekijk hier de publicatie

Efficacy and safety of Dabigatran compared with Warfarin at different levels of international normalized ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Deze substudie beschrijft de rol van het verblijven in de cTTR (center-based Time in Therapeutic Range; INR=2.0-3.0) voor de groep warfarine patiënten en het effect op het behalen van de primaire en secundaire eindpunten versus dabigatran in de RE-LY studie.

Conclusie: Onafhankelijk van cTTR blijkt dabigatran 150 mg bid effectiever in het voorkomen van CVA's en systemisch embolie en dabigatran 110 mg bid non-inferieur dan behandeling met warfarine. Ook de reductie van intracraniële bloedingen met beide doseringen van dabigatran ten opzichte van behandeling met warfarine, is onafhankelijk van cTTR alsook de reductie van majeur bloedingen met dabigatran 110 mg bid ten opzichte van warfarine. Bij slechtere INR controle lijkt de toegevoegde waarde van dabigatran ten opzichte van warfarine zelfs groter.

Bekijk hier de publicatie

Dabigatran versus Warfarin in patients with atrial fibrillation: an analysis of patients undergoing cardioversion. Van alle patiënten die tijdens RE-LY cardioversie hebben ondergaan, is extra informatie verzameld. Het studieprotocol adviseerde om studiemedicatie (dabigatran of warfarine) te continueren. Als cardioversie binnen 60 dagen na randomisatie gepland was, werd sterk aangeraden om tevens een transoesofagale echo (TEE) te maken en in aanwezigheid van een linker atriale trombus geen cardioversie uit te voeren.

Conclusie: Uit deze studie blijkt dat Pradaxa een geschikt alternatief is voor warfarine bij AF-patiënten die cardioversie moeten ondergaan, zowel met als zonder TEE.

Bekijk hier de publicatie

Dabigatran and Warfarin in vitamin K antagonist naive and experienced cohorts with atrial fibrillation. In deze subanalyse werd gekeken of voorbehandeling met coumarine een verschil maakt qua uitkomsten. Ongeveer de helft van de RE-LY patiënten was coumarine-naïef (≤62 dagen ooit coumarine gebruikt). 33% van de RE-LY patiënten had nog nooit coumarine gebruikt. Post hoc analyse van eerdere klinische of observationele studie suggeren dat patiënten die coumarines hebben gebruikt, beter ingesteld zijn en beter gewend zijn aan de antistollingstherapie en daardoor minder toegevoegde waarde zullen ervaren van nieuwe antistollingsmiddelen.

Conclusie: De uitkomsten van de RE-LY studie worden niet significant beïnvloed door wel of geen voorbehandeling met een coumarine, ondanks dat coumarine-naïeve patiënten minder goed op een INR van 2.0-3.0 waren ingesteld tijdens de eerste maanden van de studie.

Bekijk hier de publicatie

Myocardial ischemic events in patients with atrial fibrillation treated with Dabigatran of Warfarin in the RE-LY trial. Deze subanalyse heeft gekeken naar de beschikbare informatie over myocardinfarcten (MI) vanuit de RE-LY.

Conclusie: Er komen numeriek meer MI in de dabigatran behandelarm voor dan in de warfarine-arm, zonder dosisafhankelijk effect te laten zien. De analyse van een breder samengesteld eindpunt van MI, onstabiele angina, hartstilstand en hart-dood liet echter geen verschil zien tussen dabigatran en warfarine. De uitkomsten van de RE-LY studie ten opzichte van zowel de effectiviteit als veiligheid (en net clinical benefit) van dabigatran versus warfarine worden niet beïnvloed door de aan- of afwezigheid van coronair vaatlijden of MI in de voorgeschiedenis.

Bekijk hier de publicatie

Risk for stroke, bleeding and death in patients with atrial fibrillation receiving Dabigatran or Warfarin in relation to the CHADS2 score; a subgroup analysis in the RE-LY.

In deze subanalyse is de effectiviteit en veiligheid van dabigatran versus warfarine in de verschillende CHADS2 risicogroepen bekeken. Er zijn drie CHADS2 risicogroepen gedefinieerd: laag risico op CVA (CHADS2=0-1), matig risico op CVA (CHADS2=2), hoog risico op CVA (CHADS2=3-6).

Conclusie: Dabigatran 150 mg 2dd is effectiever dan warfarine en dabigatran 110 mg 2 dd even effectief als warfarine in het voorkomen van CVA's en systemisch embolie in alle CHADS2risicogroepen. Bij patiënten met een hoog risico op CVA is de absolute risicoreductie van CVA's en systemisch embolie bij dabigatran 150 mg 2dd versus warfarine het grootst. Ongeacht de CHADS2score geeft dabigatran 110 mg 2dd significant minder ernstige bloedingen en is dabigatran 150 mg 2dd even veilig als warfarine. Beide doseringen dabigatran geven significant minder intracraniële bloedingen dan warfarine onafhankelijk van de CHADS2 risicogroep.

Bekijk hier de publicatie
Referenties

1 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009; 3661:1139-1151.
2 Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010; 363:1875-1876.

Terug naar Boven

Klinische onderzoeken indicatie acute behandeling van DVT/LE en preventie van recidief DVT/LE*
Acute behandeling

In RE-COVER en RE-COVERII is aangetoond dat Pradaxa 150mg net zo effectief was als warfarine bij de behandeling van DVT/LE.1

Figuur 1: Protectie door bewezen effectiviteit RE-COVER en RECOVERII

Figuur 2: Veiligheid acute behandeling1,2

Definitie ernstige bloeding:
Fatale bloeding en/of leidend tot een hemoglobineverlaging van ten minste 20 g/L of leidend tot een transfusie van ten minste 2 eenheden bloed of ‘packed cells’ en/of in een essentieel gebied of orgaan zoals intraoculair, intracraniaal, intraspinaal, intramusculair met compartiment-syndroom, retroperitonaal, intra-articulair of pericardiaal.

Definitie klinisch relevante niet-ernstige bloeding:
Spontane bloeduitstorting in huid van > 25 cm2; spontane neusbloeding langer dan 5 minuten; macroscopische hematurie; spontaan rectaal bloedverlies (meer dan bloedvlekken op toiletpapier); tandvleesbloeding langer dan 5 minuten; bloeding die leidt tot ziekenhuisopname of chirurgische behandeling; transfusie minder dan 2 eenheden bloed of ‘packed cells’; andere bloedingen die door onderzoeker als klinisch relevant worden beschouwd.

Lange termijn

In RE-MEDY is aangetoond dat Pradaxa 150 mg net zo effectief was in de preventie van recidief VTE als goed ingestelde warfarine bij patienten die langer werden behandeld (tot 36 maanden)3

Figuur 3: Protectie door bewezen effectiviteit, net als in de indicatie AF

Figuur 4: Lange termijn veiligheid3

Referenties

1. Samenvatting van productkenmerken Pradaxa
2. Schulman S et al., Circulation 2014; 129:764-772
3. Schulman S et al., NEJM 2013; 368:709-718

Terug naar Boven

Klinische onderzoeken indicatie preventie van VTE na electieve totale heup of knie vervanging*

Pradaxa (dabigatran etexilaat) is geregistreerd voor de primaire preventie van veneuze trombo-embolische complicaties bij volwassen patiënten die een electieve totale heup- of knievervangende operatie hebben ondergaan. Dit is gebaseerd op basis van RE-MODEL™ en RE-NOVATE™, twee grote gerandomiseerde, dubbelblind, dubbeldummy, non-inferioriteit onderzoeken. 1,3

Dabigatran etexilaat behoort tot een nieuwe generatie orale antistollingsmiddelen. Boehringer Ingelheim evalueert de effectiviteit en veiligheid van dabigatran etexilaat ten opzichte van bestaande standaardtherapiën bij in totaal > 38.000 patiënten in het uitgebreide RE-VOLUTION®-onderzoeksprogramma.

Het RE-VOLUTION™ onderzoeksprogramma omvat onderzoeken naar primaire VTE-preventie, acute VTE-behandeling, secundaire VTE-preventie, CVA-preventie bij atriumfibrilleren en preventie van cardiale gebeurtenissen bij patiënten met ACS.

Status: Afgerond1
Vergelijking met: Enoxaparine
Patiënten: Totale knievervanging

Gerandomiseerde, dubbelblinde studie ( 2101 patiënten). Behandelduur 6-10 dagen.

  • Dabigatran etexilaat 150 mg of 220 mg eenmaal daags (gestart met halve dosering 1 tot 4 uur na de ingreep)
  • Enoxaparine 40 mg eenmaal daags (eerste toediening de avond voor de chirurgische ingreep)

Primaire eindpunten:

  • Effectiviteit – Totale VTE en all-cause mortaliteit tijdens behandeling (verplichte bilaterale venografie aan het eind van de behandeling).
  • Veiligheid – Ernstige bloedingen (inclusief wondbloedingen, klinisch relevante niet-ernstige bloedingen en niet-ernstige bloedingen.

    NCT00168805

Status: Afgerond2
Vergelijking met: Enoxaparine
Patiënten: Totale knievervanging

Gerandomiseerde, dubbelblinde studie ( 2615 patiënten). Behandelduur 12-15 dagen.


  • Dabigatran etexilaat 150 mg of 220 mg eenmaal daags (gestart met halve dosering 1 tot 4 uur na de ingreep)
  • Enoxaparine 30 mg tweemaal daags (eerste toediening na de chirurgische ingreep)

Primaire eindpunten:

  • Effectiviteit – Totale VTE en all-cause mortaliteit tijdens behandeling (verplichte bilaterale venografie aan het eind van de behandeling).
  • Veiligheid – Ernstige bloedingen (inclusief wondbloedingen, klinisch relevante -niet-ernstige bloedingen en niet-ernstige bloedingen..

NCT00152971

Status: Afgerond2
Vergelijking met: Enoxaparine
Patiënten: Totale heupvervanging

Gerandomiseerde, dubbelblinde studie ( 3494 patiënten). Behandelduur 28-35 dagen.


  • Dabigatran etexilaat 150 mg of 220 mg eenmaal daags (gestart met halve dosering 1 tot 4 uur na de ingreep)
  • Enoxaparine 40 mg eenmaal daags (eerste toediening de avond voor de chirurgische ingreep)

Primaire eindpunten:

  • Effectiviteit – Totale VTE en all-cause mortaliteit tijdens behandeling (verplichte bilaterale venografie aan het eind van de behandeling).
  • Veiligheid – Ernstige bloedingen (inclusief wondbloedingen, klinisch relevante -niet-ernstige bloedingen en niet-ernstige bloedingen.

NCT00168818

Status: Afgerond2
Vergelijking met: Enoxaparine
Patiënten: Totale heupvervanging

Gerandomiseerde, dubbelblinde studie ( 3494 patiënten). Behandelduur 28-35 dagen.


  • Dabigatran etexilaat 150 mg of 220 mg eenmaal daags (gestart met halve dosering 1 tot 4 uur na de ingreep)
  • Enoxaparine 40 mg eenmaal daags (eerste toediening de avond voor de chirurgische ingreep)

Primaire eindpunten:

  • Effectiviteit – Totale VTE en all-cause mortaliteit tijdens behandeling (verplichte bilaterale venografie aan het eind van de behandeling).
  • Veiligheid – Ernstige bloedingen (inclusief wondbloedingen, klinisch relevante-niet-ernstige bloedingen en niet-ernstige bloedingen)

NCT00657150


1 Eriksson BI et al. J Thromb Haemost 2007; 5:2178-2185
2 RE-MOBILIZE: Writing Committee et al. J Athroplasty 2009; 24:1-9
3 Eriksson BI et al. Lancet 2007; 390:949-956
4 Eriksson BI et al. J Thromb Haemost 2011; (online publicatie)

Terug naar Boven

* INDICATIE PREVENTIE VAN VTE NA ELECTIEVE THO EN TKO

Pradaxa is geregistreerd voor: primaire preventie van veneuze trombo-embolische (VTE) aandoeningen bij volwassen patiënten die electief een totale heupvervangende operatie (THO) of een totale knievervangende operatie (TKO) hebben ondergaan.

* INDICATIE BEHANDELING EN PREVENTIE VAN DVT EN LE

Pradaxa is geregistreerd voor: de acute behandeling van diep veneuze trombose (DVT) en longembolie (LE) en ter preventie van recidiverende DVT en LE bij volwassenen.

* INDICATIE PREVENTIE VAN CVA EN SYSTEMISCHE EMBOLIE BIJ NON VALVULAIR AF

Pradaxa is geregistreerd voor: preventie van cerebrovasculair accident (CVA) en systemische embolie bij volwassen patiënten met non-valvulair atriumfibrilleren, met één of meer van de volgende risicofactoren: CVA of TIA in de anamnese; leeftijd 75 jaar en ouder; hartfalen, ≥ New York Heart Association (NYHA) klasse 2; diabetes mellitus; hypertensie.